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    本發明係有關於一種治療神經損傷之醫藥套組，其中治療神經損傷之醫藥組成物包括：一第一醫藥組成物，包括一第一有效劑量之含鎂化合物；以及一第二醫藥組成物，包括一第二有效劑量之第二型環氧化酶抑制劑。
    公开号:TW201300116A
    申请号:TW101100210
    申请日:2012-01-03
    公开日:2013-01-01
    发明作者:Kuen-Jer Tsai；Liang-Chao Wang
    申请人:Univ Nat Cheng Kung；
    IPC主号:A61K33-00
    专利说明:
    治療神經損傷之醫藥套組
    本發明係關於一種治療神經損傷之醫藥套組，尤指一種治療腦缺血性腦中風之醫藥套組。
    腦中風為人類常見的疾病之一，其除了造成死亡外，所造成肢體障礙更導致個人及親屬日常生活的不便。臨床上雖已投入大量的人力及物力開發神經保護藥劑，以企圖腦損傷，但成效仍然有限。因此，目前臨床上尚未有良好可治療神經損傷，甚至是治療腦中風之藥劑。
    一般而言，造成神經損傷之原因之一為腦缺血。當腦部缺血後，會引發神經組織一連串無法回復之反應，而導致神經損傷的擴大。其中，這些反應包括離子濃度調節失衡、激活毒性、氧化壓力及細胞凋亡，且這些反應在腦部缺寫的過程中，會導致腦部細胞或神經細胞的死亡。
    目前藥物治療腦中風的藥物包括：新陳代謝復活劑、抗凝血劑、抗血小板劑、血管擴張劑、降腦壓藥物、降血壓藥物等。然而，此些藥物仍有其限制。例如：新陳代謝復活劑雖可讓腦在缺氧下提升氧氣利用性，但效果不佳而逐漸在臨床治療上被淘汰；抗凝血劑雖可預防凝小的效果，但卻有導致出血的副作用，故危險性較高；血管擴張劑雖可增加血液循環，但目前尚無可達到擴張腦血管之藥物；而降血壓藥物僅可用於平常預防腦中風上，於腦中風發生時不宜使用。
    由於腦中風對於人類健康影響甚大，故若能發展出一種具有較低副作用且可達到治療神經損傷之藥劑，則有利於腦中風的治療上。
    本發明之主要目的係在提供一種治療神經損傷之醫藥套組，俾能達到治療神經損傷及心肌梗塞之功效。
    本發明之另一目的係在提供一種治療神經損傷之方法，俾能達到治療神經損傷及心肌梗塞之功效。
    此外，本發明之治療神經損傷之醫藥套組，包括：一第一醫藥組成物，包括一第一有效劑量之含鎂化合物；以及一第二醫藥組成物，包括一第二有效劑量之第二型環氧化酶抑制劑。
    本發明之治療神經損傷之醫藥套組中，含鎂化合物與第二型環氧化酶抑制劑係製作成兩不同的劑型，以分開使用。因此，本發明之治療神經損傷之醫藥套組，係將含鎂化合物與第二型環氧化酶抑制劑合併使用，以達到治療神經損傷之可能性。藉由含鎂化合物之使用，可達到神經保護的功能，且藉由第二型環氧化酶抑制劑之使用，可在血液回流至腦部時，同時達到抑制發炎反應的發生，而達到治療神經損傷，特別是治療缺血性腦中風的目的。
    於本發明之治療神經損傷之醫藥套組中，含鎂化合物較佳為硫酸鎂。此外，於本發明之治療神經損傷之醫藥套組中，第二型環氧化酶抑制劑可為尼美舒利(Nimesulide)、或美洛昔康(Meloxicam)；而尼美舒利之化學學名為N-(4-硝基-2-苯氧基苯基)甲基甲磺醯胺(N-(4-Nitro-2-phenoxyphenyl)methane-sulfonamide)，美洛昔康之化學學名為4-羥基-2-甲基-N-(5-甲基-2-噻唑)-2H-1,2-苯并噻嗪-3-羰基胺-1,1-二氧化物(4-hydroxy-2-methyl-N-(5-methyl-2-thiazolyl)-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxide)。較佳為，第二型環氧化酶抑制劑可為尼美舒利。臨床上，硫酸鎂目前用於孕婦子癇的治療上，而第二型環氧化酶抑制劑則常做為抗發炎藥物。
    於本發明之治療神經損傷之醫藥套組中，神經損傷可為腦缺血、中風、脊髓受損、創傷性腦損傷、周圍神經缺血、或心肌梗塞。較佳為，神經損傷為腦缺血型中風。
    此外，於本發明之治療神經損傷之醫藥套組中，含鎂化合物之第一有效劑量最多不得超過90 mg/Kg，且較佳為20-60 mg/Kg，更佳為40-50 mg/Kg。當含鎂化合物(即硫酸鎂)之劑量超過90 mg/Kg時，則會增加呼吸及心血管功能抑制的副作用之風險。此外，第二型環氧化酶之第二有效劑量最多不得超過12 mg/Kg，且較佳為2-12 mg/Kg，更佳為3-7 mg/Kg。當第二型環氧化酶之劑量超過12 mg/Kg時，則容易超過臨床建議使用劑量，而導致腸胃損傷、肝腎毒性、及心血管疾病發生風險提高。在此，「mg/Kg」係指每公斤之主體所投予之劑量(mg)。
    於本發明之治療神經損傷之醫藥套組中，可更包括一醫藥上可接受之載體。其中，此醫藥上可接受之載體可分別與含鎂化合物及/或第二型環氧化酶抑制劑製作成一劑型，更詳細而言，於第一醫藥組成物中，除了包括含鎂化合物外，可選擇性的更包括一醫藥上可接受之載體，以與含鎂化合物製作成同一劑型；而於第二醫藥組成物中，除了包含第二型環氧化酶抑制劑外，可選擇性的更包括一醫藥上可接受之載體，以與第二型環氧化酶抑制劑製作成同一劑型。於本發明之醫藥套組中，「醫藥上可接受之載體」意指載體須能與活性成分相容(較佳係能穩定活性成分)，且不可在治療過程中危害個體。其中，載體可為至少一選自：活性劑、輔劑、分散劑、潤濕劑、及懸浮劑所組成之群組，如微晶質纖維素(microcrystalline cellulose)、甘露糖醇(mannitol)、葡萄糖、脫脂奶粉、聚乙烯、聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylprrolidone)、澱粉、或其組合物。
    此外，於本發明之醫藥套組中，所謂之「可接受性」，即其必須與醫藥套組中之活性藥物相容(較佳係能穩定活性藥物)，並且不能對被治療之試體造成傷害。於此所使用的「治療」一詞，係指將本發明之醫藥套組，投予神經損傷、或具有神經損傷傾向的主體，以期達到抑制、醫治、改善、改進、治癒、減輕、減緩、改變或影響神經損傷及神經損傷之傾向。此外，於此所使用之「有效劑量」一詞，係指能夠對於受治療主體產生預期療效所需的活性藥劑量，且其會根據投藥路徑、使用賦形劑、以及與其它藥劑共同使用的可能性而改變。
    再者，本發明另提供一種治療神經損傷之方法，包括下列步驟：施打如上所述之治療神經損傷之醫藥套組中之一第一有效劑量之含鎂化合物；以及施打如上所述之治療神經損傷之醫藥套組中之一第二有效劑量之第二型環氧化酶抑制劑。其中，含鎂化合物較佳係在缺血性腦中風發病起至血栓溶解前進行投藥，更佳係在缺血性腦中風發病30分鐘內進行投藥，且最佳係在缺血性腦中風發病時立即投藥；而第二型環氧化酶抑制劑較佳係在血栓溶解前進行投藥，更佳需在發病後三小時(一般統計中風發生且血栓溶解前之時間)內進行投藥，且最佳需在發病後三小時(一般統計中風發生且血栓溶解前之時間)內進行投藥後並於24小時內再進行第二次第二型環氧化酶抑制劑之投藥。
    本發明之治療神經損傷之醫藥套組及方法可經由非口服、噴霧吸入、局部、經直腸、經鼻、舌下、陰道、或經由植入型藥盒(implanted reservoir)等方式投藥。於此使用之「非口服」(“parenteral”)係指皮下注射、皮內注射、靜脈內注射、肌肉內注射、關節腔內注射、動脈內注射、關節液內注射、胸腔內注射、脊髓內注射、疾病部位內注射、及顱內注射或注入技術。較佳為，含鎂化合物係使用非口服方式進行投藥，而第二型環氧化酶抑制劑則可使用口服或非口服方式進行投藥。
    以下係藉由特定的具體實施例說明本發明之實施方式，熟習此技藝之人士可由本說明書所揭示之內容輕易地了解本發明之其他優點與功效。本發明亦可藉由其他不同的具體實施例加以施行或應用，本說明書中的各項細節亦可基於不同觀點與應用，在不悖離本發明之精神下進行各種修飾與變更。 短暫性缺血性中風實驗動物模型
    在此，係使用150隻購自國立成功大學實驗動物中心之SD大鼠(Sprague-Dawley rat)進行試驗，其體重約220-250 gm。
    此外，使用本技術領域已知之中大腦動脈阻塞(Middle cerebral artery occlusion,MCAO)實驗方法，使用管腔內阻斷方式建立短暫性缺顯性中風動物模型。其步驟簡略如下所述。
    取4-O單股尼龍線插入右側頸內動脈，以阻塞中大腦動脈(MCA)血流，且以雷射杜卜勒微流儀(Laser Doppler Flowmetry)觀測中大腦動脈區域之腦部血流改變。當雷射杜卜勒訊號減少超過70%基線時，則表示已達到中大腦動脈阻塞。此外，麻醉時間係控制在20分鐘內，以減少麻醉藥物(isoflurane)對中大腦動脈阻塞結果的影響。在麻醉甦醒後而無身體不對稱情形之老鼠，視為中大腦動脈阻塞不成功，則不用以進行後續實驗。
    於中大腦動脈阻塞後90分鐘，移除尼龍線以進行大腦灌注。當雷射杜卜勒訊號回覆超過60%基線時，表示灌注成功。 實驗藥物
    在此，所使用之尼美舒利，係由藥局購買台灣百靈佳殷格翰股份有限公司生產之臨床注射藥劑(15mg/1.5ml)。
    以2 wt%之聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone,PVP)(購自Sigma Chemical Co.,St Louis,MO,USA)做為載體，並將尼美舒利溶於其中，以進行後續之腹腔注射。
    取10 wt%之MgSO4(購自Taiwan Biotech CO.,LTD. Taiwan,R.O.C.)，並以生理食鹽水稀釋至5 wt%。
    此外，將美洛昔康注射劑以注射用蒸餾水稀釋10倍，以進行後續之腹腔注射。
    於下述實驗中，均使用生理食鹽水及2 wt%之PVP做為安慰劑。 實驗例1
    將SD大鼠隨機分組，每組30隻(n=30)，其中SVe組大鼠係投予安慰劑(生理食鹽水及2 wt%之PVP)，MgVe組大鼠係投予45 mg/kg之MgSO4及2 wt%之PVP，SNi組大鼠係投予生理食鹽水及6 mg/kg之尼美舒利，而MgNi組大鼠係投予45 mg/kg之MgSO4及6 mg/kg之尼美舒利。於各組中，MgSO4或生理食鹽水係於MCAO建立後立即以靜脈注射方式投藥，而尼美舒利或PVP則於灌注前以腹腔注射方式投藥。
    每組取5隻實驗大鼠，以進行阻塞體積、腦水腫及其他分析。 腦部阻塞體積測量
    使用Lin et al.(Lin TN,He YY,Wu G,Khan M,Hsu CY. Effect of brain edema on infarct volume in a focal cerebral ischemia model in rats. Stroke 1993;24:117-121.)及Swanson et al.(Swanson RA,Morton MT,Tsao-Wu G,et al. A semi-automated method for measuring brain infarct volume. J Cereb Blood Flow Metab 1990;10:290-293.)所提供之方法，以氯化三苯基四氮唑(2,3,5-triphenyltetrazolium chloride,TTC)進行阻塞體積的測量。
    在各組SD大鼠於MCAO處理90分鐘且灌注處理72小時後，以TTC染色檢測之大鼠腦部阻塞體積，測量結果係如圖1所示。相較於SVe組大鼠，僅使用MgSO4之MgVe組大鼠並未觀察到腦阻塞體積減少的情形，且僅使用尼美舒利之SNi組大鼠亦未展現神經保護功效。此外，相較於SVe組大鼠有大約26.43±7.80%之總阻塞體積，MgNi組大鼠之總阻塞體積僅約有10.93±6.54%(p=0.007，t-test統計)。再者，相較於MgVe組大鼠及SNi組大鼠，MgNi組大鼠之總阻塞體積亦明顯下降，如圖1所示。
    由此實驗數據顯示，當MgSO4與尼美舒利合併使用時，確實可抑制腦部血管阻塞後的缺血性傷害 腦水腫評估
    一般而言，於中風發生後48小時，血腦屏障破壞會達最大值，而有腦水腫的情形發生。在此，係於MCAO建立48小時候，以乾-濕重法(wet-dry method)測量腦部含水量，以評估腦水腫程度。其中，乾-濕重法可參考Hatashita et al.所提供之方法(Hatashita S,Hoff JT,Salamat SM. Ischemic brain edema and the osmotic gradient between blood and brain. J Cereb Blood Flow Metab 1998;8,552-559.)。
    於局部缺血-灌注損傷48小時後，以乾-濕重法測量大腦半球同側及缺血皮質區之含水量差異(含水量之Δ%)。當於MCAO處理並進行灌注48小時後，相較於SVe組大鼠，合併使用MgSO4與尼美舒利之MgNi組大鼠可抑制局部缺血所導致之腦水腫的產生(p=0.023，t-test統計)。然而，僅使用MgSO4或尼美舒利之組別，則未觀察到腦水腫減少的情形。
    因此，當MgSO4與尼美舒利合併使用時，確實可達到降低腦水腫的情形發生，而抑制血腦屏障的破壞。 神經行為測試
    在此，係使用Clark et al.(Clark WM,Rinker LG,Lessov NS,et al. Lack of interleukin-6 expression is not protective against focal central nervous system ischemia. Stroke 2000;31:1715-1720.)所提供之神經功能損傷評分法(neurological severity score,NSS)，對神經功能進行分析。
    每組實驗大鼠之神經功能分數散佈結果係如圖2A及圖2B所示，其中縱軸係代表以神經功能損傷評分法所得之分數。
    其中，大鼠依據滿分28分的評分表評分，並根據大鼠在七個項目上的表現，包括步態、身體活動時的對稱性、爬行方向、身體轉向的習慣、前肢伸展、受刺激時的轉向趨勢及感覺反應，進行評分。由觀察者將各細項各項評分為0至4分，加總分數即為得分，且分數越高表示神經功能越差。於MCAO及灌注處理24小時後，如圖2A所示，各組之神經損傷程度並無顯著差異。然而，如圖2B所示，於MCAO及灌注處理72小時後，相較於SVe組大鼠、MgVe組大鼠及SNi組大鼠，合併使用MgSO4與尼美舒利之MgNi組大鼠，有顯著的神經缺損數值下降的趨勢。
    由此實驗數據顯示，當MgSO4與尼美舒利合併使用時，可減緩局部缺血所造成之腦部損傷，並抑制神經功能缺損的情形發生。 實驗例2
    將SD大鼠隨機分組，其中SVe組大鼠係投予安慰劑(生理食鹽水及2 wt%之PVP)；SNi組大鼠係於MCAO後投予生理食鹽水，並於灌注處理前(MCAO處理90分鐘後)投予6 mg/kg之尼美舒利；90min組、60min組及30min組大鼠係分別於MCAO處理90分鐘、60分鐘、30分鐘後投予45 mg/kg之MgSO4，並於灌注處理前(MCAO處理90分鐘後)投予6 mg/kg之尼美舒利；而MgNi組大鼠係於MCAO後立即投予45 mg/kg之MgSO4，並於灌注處理前(MCAO處理90分鐘後)投予6 mg/kg之尼美舒利。
    在此，係以與實驗例1相同之方式，對各組實驗大鼠進行腦部阻塞體積測量，結果係如圖3所示。
    由圖3結果顯示，MgSO4在中風(MCAO處理)30分鐘內給予才可以和尼美舒利協同作用產生保護神經的效果(30min組大鼠)，且保護效果與中風後立即給予MgSO4(MgNi組大鼠)之效果差異不大。 實驗例3
    將SD大鼠隨機分組，其中SNi6X2組大鼠係於MCAO後投予生理食鹽水，並於灌注處理前(MCAO處理90分鐘後)投予6 mg/kg之尼美舒利，再於灌注處理24小時後投予6 mg/kg之尼美舒利；而Mg45Ni6X2組大鼠係於灌注處理前(MCAO處理90分鐘後)同時給予45 mg/kg之MgSO4及6 mg/kg之尼美舒利，再於灌注處理24小時後投予6 mg/kg之尼美舒利。
    在此，係以與實驗例1相同之方式，對各組實驗大鼠進行腦部阻塞體積測量，結果係如圖4所示。
    由圖4結果顯示，當無法在中風時即時給予MgSO4，若在中風(MCAO處理)90分鐘後同時給予MgSO4及尼美舒利，並在24小時後追加一劑尼美舒利，亦可達到神經保護效果。 實驗例4
    將SD大鼠隨機分組，其中SVe組大鼠係投予安慰劑(生理食鹽水及2 wt%之PVP)，MgVe組大鼠係投予45 mg/kg之MgSO4及2 wt%之PVP，SNi組大鼠係投予生理食鹽水及6 mg/kg之尼美舒利，MgNi組大鼠係投予45 mg/kg之MgSO4及6 mg/kg之尼美舒利，MgMo組大鼠係投予45 mg/kg之MgSO4及1.25 mg/kg之美洛昔康，SMo組大鼠則投予生理食鹽水及及1.25 mg/kg之美洛昔康。於各組中，MgSO4或生理食鹽水係於MCAO建立後立即以靜脈注射方式投藥，而尼美舒利、美洛昔康或PVP則於灌注前以腹腔注射方式投藥。
    在此，係以與實驗例1相同之方式，對各組實驗大鼠進行腦部阻塞體積測量，結果係如圖5所示。
    相較於僅使用美洛昔康之SMo組大鼠，當MgSO4與美洛昔康合併使用(MgMo組大鼠)，可觀察到顯著阻塞體積下降的情形。此外，合併使用MgSO4與美洛昔康之MgMo組大鼠可達到與合併使用MgSO4與尼美舒利之MgNi組大鼠相同之抑制腦部阻塞之效果。
    由實驗例1及實驗例2之結果顯示，當MgSO4與第二型環氧化酶抑制劑(如：尼美舒利、美洛昔康)合併使用時，即使使用劑量較低，仍可達到降低局部缺血所導致之腦部阻塞及神經損傷且保護神經之目的。
    上述實施例僅係為了方便說明而舉例而已，本發明所主張之權利範圍自應以申請專利範圍所述為準，而非僅限於上述實施例。
    圖1係本發明實驗例1之腦阻塞體積測量結果圖。
    圖2A係本發明實驗例1之於模擬腦中風24小時後神經功能分數散佈圖。
    圖2B係本發明實驗例1之於模擬腦中風72小時後神經功能分數散佈圖。
    圖3係本發明實驗例2之腦阻塞體積測量結果圖。
    圖4係本發明實驗例3之腦阻塞體積測量結果圖。
    圖5係本發明實驗例4之腦阻塞體積測量結果圖。
    权利要求:
    Claims (9)
    [1] 一種治療神經損傷之醫藥套組，包括：一第一醫藥組成物，包括一第一有效劑量之含鎂化合物；以及一第二醫藥組成物，包括一第二有效劑量之第二型環氧化酶抑制劑。
    [2] 如申請專利範圍第1項所述之醫藥套組，其中該含鎂化合物係為硫酸鎂。
    [3] 如申請專利範圍第1項所述之醫藥套組，其中該第二型環氧化酶抑制劑係為尼美舒利(Nimesulide)、或美洛昔康(Meloxicam)。
    [4] 如申請專利範圍第1項所述之醫藥套組，其中該第二型環氧化酶抑制劑係為N-(4-硝基-2-苯氧基苯基)甲基甲磺醯胺、或4-羥基-2-甲基-N-(5-甲基-2-噻唑)-2H-1,2-苯并噻嗪-3-羰基胺-1,1-二氧化物。
    [5] 如申請專利範圍第1項所述之醫藥套組，其中該神經損傷係為腦缺血、中風、脊髓受損、創傷性腦損傷、周圍神經缺血、或心肌梗塞。
    [6] 如申請專利範圍第2項所述之醫藥套組，其中該第一有效劑量係為20-60 mg/Kg。
    [7] 如申請專利範圍第6項所述之醫藥套組，其中該第一有效劑量係為40-50 mg/Kg。
    [8] 如申請專利範圍第3項所述之醫藥套組，其中該第二有效劑量係為2-12 mg/Kg。
    [9] 如申請專利範圍第8項所述之醫藥套組，其中該第二有效劑量係為3-7 mg/Kg。
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